近期FDA發布了關于在COVID-19公共衛生緊急事件期間批獲分子流感和RSV檢測的修正版執行政策。由于許多流感和RSV測試使用的成分與SARS CoV-2分子分析的成分相同，因此制定了該項政策，以幫助在流感季節出現試劑耗材的短缺。該政策將有助于擴大獲得FDA批準用于檢測和鑒定流感病毒的分子檢驗的機會，包括那些識別RSV的流感檢測。
另外，FDA虛擬市政廳系列——立即生效的關于冠狀病毒（COVID-19） 診斷測試指南的發布（問答形式），CAIVD將重點內容翻譯并提煉出來，以饗讀者。FDA參與直接審閱EUA和Pre EUA的人員大概100人左右，背后另有大量的以各種方式提供幫助的工作人員。本次問答內容主要有關公共衛生緊急情況下SARS CoV-2測試開發和驗證的技術問題。由CDRH的產品評估和質量部門的體外診斷和放射衛生辦公室主任Timothy Stenzel博士及體外診斷和放射衛生辦公室副主任Toby Lowe博士帶來簡短的更新報告。
Q1：我們正在與其他試劑開發人員共同開發一種基于比色的LAMP檢測方法，我們希望開源我們的測試從而為無癥狀人群的反復篩查提供便宜的可擴展選項。在此協同合作過程中，如果我們建立了引物并提供了以CDC PCR方法為主體引物的參考信涵，那么每個獨立開發者還需要進行重復驗證嗎？
A：我們對這種開源的測試方式非常感興趣，耶魯大學的唾液檢測是第一個獲得授權的檢測方法。就您所知，與檢測性能相關的數據是可以以多種方式加以利用，其中有兩種主要方法。
一、 獨立獲得試劑盒的授權，之后就可以為其他開發人員提供引用權，從而讓其他開發人員可以復制、鏈接并使用您提交的數據。如果他們在所有相關產品上都使用相同的供應商并且與您使用相同的產品目錄號，那么這種方式將非常容易。
二、 我們對檢測方法進行授權，像耶魯大學的唾液檢測一樣。該方法可以設想成給您或任何其他贊助商同等的靈活性，就像耶魯實際上可以指定允許使用其獲授權檢測方法的實驗室，因此使用耶魯唾液檢測方法的實驗室也受耶魯EUA的保護。
如果被授權的開發者對測試添加了您未提交的新內容，我們將評估有關更改的相關數據。然后，您可以與開發人員商討，互相給予引用權。對方可以從整個EUA中指定自己擁有的權利，可以是有限制的，也可以是完全開放的。但是基本上雙方可以相互交叉引用彼此的檢測方法，這絕對會有協同作用。如果在核心測試中使用的組份完全相同，那么這在減少任何形式的重復上也會有協同作用。但我們不建議這樣做，因為這樣的話檢測產品基本上是相同的功能作用。
Q2：關于POCT抗體檢測試劑盒使用注意的問題。Sure-Tech抗體檢測試劑盒僅授權用于POCT手指針刺全血樣本。這導致了誤解，以為靜脈抽取全血不能用于POCT。是否可以糾正這種觀點，POCT可以用指尖血和靜脈抽取全血，而非血漿和血清？
A：沒錯，對POCT樣本檢測是這樣。醫生辦公室可以抽取全血并允許在POCT實驗中使用全血。血漿或血清很可能就會有所不同。雖然一些開發人員會用到POCT。但一般來說，這些測試單位并未具備能力并確保其性能穩定，因此需要在此澄清。
Q3：關于快速抗原檢測的回顧性研究問題。作為非VTM樣品，模板上表明應有五個新鮮樣本用于回顧性研究，您推薦使用新鮮干拭子還是冷凍的？
A：如果是冷凍拭子，那么只評估冷凍拭子上市前的數據，這樣不客觀。因此我們不想要求用戶冷凍這些拭子。大多數POCT檢測點都沒有冷凍箱，因此這不切實際，建議至少有五個新鮮的陽性樣品。
Q4：特朗普總統表示，在很短的時間內會有一些檢查，不一定需要醫生來做，這是否意味著更多的測試不需要像目前這樣需要專業醫療人員來測試，他指的是COVID-19非處方測試嗎？
A：FDA強調并推薦了稱為OTC非處方或直接面向消費者測試的建議。
Q5：COVID-19檢測需要用到人工智能。如果計劃使用支持向量機來協助對檢測結果進行陽性或陰性分類，我們在閱讀模板時發現了一些描述，不知該軟件驗證需要達到什么程度？是否需要看到所有典型的聯合文檔，比如測試分析，需求規范，設計規范及完整的驗證套件？
另外，如果計劃讓每個終端用戶將AI算法校準到他們的儀器上，是否會將校準集包括在更改計劃中？是否也包括需要作為醫療設備預規范的軟件或算法更改方案？關于分子模板的問題，要求中描述的“軟件應確認沒有缺陷”這句話所要達到的軟件驗證深度的期望值是什么？
A：對于EUA來說，無論何時涉及軟件，通常都不會要求提供全面授權的大量軟件文檔。相反，開發人員在授權之前關注的應是最關鍵的組件。目的是在軟件發布時沒有明顯的錯誤，這些錯誤會導致不準確的結果。所以對EUA來說，這是一個低得多的門檻。確切地說，FDA的建議在某種程度上取決于具體的軟件，它的預期用途和它的實用性。
Q6：對唾液收集器-它可能不是專門應用于COVID-19，比如說可以用于任何種類的基因檢測、親子鑒定等等，是否需要在FDA注冊，并且任何已被批準用于唾液采集的EUA都可以使用呢？
A：不可以，但需提供更多的解釋。如果提問是需要注冊和備案，或者是否有其他要求，特別是對RNA保存的唾液收集設備，它們通常需要FDA批準或EUA形式的授權。如果只是一個空管，里面沒有防腐劑或任何東西，就是一只沒有涂層、沒有防腐劑、沒有UTM或其他東西的空管。對于一個試劑開發者，并且在試劑說明中提到樣本采集是用空試管完成的，只是一個市場上可買到的無菌管，但沒有做任何聲明，或者試管的開發人員沒有對RNA保存做任何聲明，那么作為試劑開發人員將為測試的一個組成部分承擔責任。
另一方面，如果是無菌管的制造商，想把這些無菌管用于唾液收集和RNA保存，即使它是一個完全空的試管，那么FDA希望看到一些性能證明與一個代表性的測試。希望這只管子符合RNA保存唾液收集裝置的監管要求。而且它不僅僅保存SARS-CoV-2的唾液，其他都需要FDA的審查。如果對SARS-CoV-2提出要求，則需要得到授權。如果不明確表示對SARS-CoV-2作出聲明，包括對任何 RNA的保存，僅僅是唾液收集裝置并且聲明與SARS-CoV-2無關，FDA仍然有監管要求。
Q7：為了獲得OTC非處方應用與Rx非實驗室用途聲明相比所需的性能，是不是99%無癥狀受試者陰性符合率的原因僅限于處方使用？作為關鍵的性能指標而限制了其非實驗室使用測試？
A：回答否定。在家庭測試的特異性上，FDA會考慮較低的特異性，還取決于其他相應的考慮，比如標簽和培訓——諸如此類。因此，建議和模板的內容并不阻礙任何OTC的授權。
Q8：大多數經授權的復合產品似乎都是采用現有的產品并添加SARS-CoV-2的相關檢測。請問是否愿意接受一種非現有的具有多種分析物的復合測試以用于EUA授權？比如SARS-CoV-2和RSV。
A：首先，我們歡迎任何新的包括SARS-CoV-2病毒的多項測試。對于流感或RSV，目前有針對這些項目的全面授權測試。
我們正在要求尚未獲得FDA授權的多項測試復合產品，由FDA授權他們添加SARS-CoV-2。如果有人要使用全新的多項測試，也許他們是在先前的SARS-CoV-2測試的EUA中添加，我們希望看到有關非SARS-CoV-2項目的更多數據。
通常的情況下，我們對EUA上市后會做進一步研究。因此，我們向所有人保證，這些研究是確保所擁有的授權。與此同時，我們會在上市前盡可能將程序簡化。當前發布的模板分子測試，其中已包括將SARS-CoV-2添加到現有的呼吸盤的測試，以及我們對非現有的多分析性呼吸盤的預期測試的要求細則，我們已經批獲了這兩種類型的測試。
Q9：關于居家收集的EUA認證，我們擔心在EUA允許范圍內會限制我們的渠道拓展。所以如果有必要的話，是否可以對EUA進行修改？
現在我們有一個EUA自助收集系統，在收集后它會被送到Eurofins實驗室并且在高復雜的環境中進行實際測試。不管試劑盒是來自Eurofin或是藥房，最終都會回到Eurofin的實驗室進行測試。我們要求是否能通過藥房分發試劑盒。
A：這取決于您擁有的授權，如果您們獲得了CLIA批準，那么就可以將試劑盒直接分發到藥房。目前您只需要在EUA中添加額外分銷商，然后可以通過您的首席審查員或郵箱聯系我們，我們可以幫助完善這一點。
Q10：如果一個樣本收集設備與LDT一起使用，該收集設備是否需要自己的EUA或者它是否可以成為EUA測試的一部分?
A：對于家庭采集和測試來說，都是需要經過授權的，并不被定義為LDTs。關于標本采集裝置的要求，則需要合法銷售的標本采集裝置，以及可供大家使用的合法銷售渠道。
如果實驗室想要使用目前沒有授權的SARS-CoV-2收集裝置， 則需要做一個測試系統或者獨立的收集設備評估，并需要為此承擔監管責任。
Q11：目前在LDT正在使用的光譜管有自己的EUA。但如果我們想使用自己的LDT及家用光譜管收集器是否仍然需要一個EUA？
A：光譜管本身并沒有被授權作為家庭收集試劑盒，它被授權作為一個獨立的收集設備，但它不包括一切。我們希望看到當在家里收集時，裝備是如何分布的以及是如何從個體接收的全過程。收集需要的所有步驟，包括在對應的實驗室所用注冊的試劑盒并恰當采集到樣本，并且將它包裝起來以正確的方式運送，在規定時間內把它送回實驗室。我們將確保所有的這些步驟并在家庭采集模板中匯總更多的信息。
所以對于光譜設備來說，只要通過了授權，就可以合法地用于家庭收集試劑盒中。但是家庭收集試劑盒作為一個整體來全盤考慮，確實需要被授權。
Q12：作為實驗室，我們應該如何評估免疫狀態和判定COVID-19疫苗接種的人群給藥后測定血清學反應的時間，或識別針對刺突病毒抗原或核衣殼病毒抗原的特異性抗體，或者確定疫苗有效性的預期信號或滴度?
A：FDA的生物制品中心CBER負責疫苗的審查，他們已經明確表示，不會把任何診斷作為疫苗批準的一部分。
到目前為止，我們還沒有授權任何與此直接相關的測試。我們已經授權中和抗體測試還有一些半定量測試，可能有助于探索和研究這一問題。我們關注最新的血清學檢測是為了提供我們認為準確的可用于IFUs中指定的適應癥的檢測，并使該資源用于可能導致其他方面的研究測試。
Q13: 我們正在研發一種家用型快速抗原檢測試劑盒。請問，您覺得對于其設計和表現方面處方版和非處方版會考慮哪些差異？
A：家用型的處方版快速抗原檢測試劑盒與非處方版相比會有一些限制，比如它可能會有年齡的限制。對于任何基于處方的檢測，我們建議不要用來檢測無癥狀患者，除非開發者特別聲明他們的檢測試劑盒被授權用于無癥狀篩查。對于完全非處方的檢測，終端用戶將會自行決定針對有癥狀或無癥狀患者進行檢測，并對他們的檢測結果進行解釋。
我們對于非處方檢測所進行的審批要求是非常低的。通常需要通過大約十名無癥狀患者的檢測獲得上市前授權，有時會進行進一步的上市后檢測和上市后研究。
Q14: 我們6個月前申請了血清學檢測的緊急使用授權申請，但由于我們處于較低的優先級至今還未被評審。所以我想問我們的血清學檢測是否還有希望得到評審？
A：我們已經收到了數百份血清學檢測申請。在過去兩周，我們作出了約65個有關血清學檢測方面的決定，我們正在利用現有資源盡快地完成工作。在申請大幅增加的同時, 負責新冠病毒應用申請的工作人員增加了2倍。
但對于那些進行非新冠病毒檢測申請的研發者來說，他們的申請程序可能會受到影響。在仍需要處理新冠病毒以外的其他健康問題時，我們需要在COVID和非COVID上盡可能保持平衡。
Q15：如果使用回顧性樣品，模板建議20%應該是低陽性，您建議的CT值是多少? 如果我們有5個新鮮陽性樣本，床旁檢測的快速抗原檢測是否足以進行回顧性研究？
A：這5個新鮮的陽性樣本在檢測過程中分布的不像我們想的那么好。您可以將推薦所需測試數量分布到試驗基地和用戶中。我們所需檢測的5例樣本都是陽性新鮮樣品，我們想看到新鮮樣品的準確性。
至于低陽性，這某種程度上取決于您的測定參照。我們會根據最低檢測限和檢測域值給您低陽性參照的具體范圍。所以我會建議您和主審查員聯系或者通過郵箱咨詢特定的分子測試參照值及是否屬于低陽性。
Q16: 對于在非實驗室中使用的快速直接抗原檢測，是否能在歐洲進行直接抗原檢測試劑盒的性能檢測? 如果這樣做，還需要美國的試驗基地嗎？人口分布和統計數據是否有必要在某種程度上反映美國受檢人群中的情況?
A：對于床旁檢測研究。我們希望開發者能給用戶提供說明書，譬如英語和西班牙語版本的床旁檢測快速指南。通常，我們允許此類研究完全在美國境外進行，但在有可能的情況下，我們也希望看到在美國進行的檢測。
我們希望看到在美國進行的家庭使用, 非實驗室的真正床旁檢測研究以反映美國用戶。畢竟在歐洲和世界其他地方的床旁檢測點可能和我們的不一樣。我們發現很多“床旁檢測研究”是在高復雜類型的實驗室環境中完成的，但這并不是床旁檢測研究。
我們還鼓勵在可能的情況下將年齡合適的兒科人群也包括在內，盡管我們目前認為孩子和成人之間并沒存在區別。
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