體外診斷（In Vitro Diagnosis，下稱IVD），是指在人體之外，通過對人體樣本（血液、體液、組織等）進行檢測而獲取臨床診斷信息，進而判斷疾病或機體功能的產品和服務。IVD已經成為人類疾病預防、診斷、治療日益重要的組成部分，是現代疾病與健康管理不可或缺的工具，也被譽為醫生的“眼睛”。國家知識產權局專利分析普及推廣項目體外診斷專利分析課題組以專利為視角，對IVD產業專利狀況進行分析，以期為行業提供參考。
體外診斷專利分析課題組從全球專利申請整體態勢出發，基于生化診斷、免疫診斷、分子診斷、即時檢驗（Point-of-care testing，下稱POCT）技術等細分技術領域的技術發展情況，結合羅氏、雅培、丹納赫、西門子醫療等典型企業的產品與專利發展情況等方面進行研究。
全球專利申請態勢 截至2019年10月15日，全球范圍內提交的涉及體外診斷技術的專利申請共計98萬件，其中在華專利申請共計13.4萬件，占比13.67%。近10年，我國體外診斷技術的專利數量增長明顯高于全球，成為全球重要的體外診斷新興市場（如圖1、圖2所示）。
全球的目光多集中于生化、免疫與分子診斷領域的體外診斷技術研發，涉及生化、免疫、分子診斷技術的專利申請分別占體外診斷技術領域申請總量的12%、34%、29%。
從體外診斷技術的專利申請國別/地區分布來看，美國（16.0114萬項）、中國（13.0585萬項）、日本（9.1582萬項）、歐洲（7.3001萬項）是最為熱門的布局地。
經過多年的并購整合，全球體外診斷領域市場呈現出被羅氏、雅培、丹納赫、西門子醫療四大巨頭壟斷的格局，相應地，這些企業的專利申請量也位居前列。
關鍵領域技術發展
1.生化診斷領域
全球生化診斷相關專利的公開總量呈現平穩增長態勢。從樣本模塊、試劑模塊、反應模塊、清洗模塊及系統控制模塊5個細分領域的國內外主要申請人對比分析發現，每個細分領域的國外主要申請人都是以羅氏、強生為首的公司為主，而國內主要申請人則以高校、科研機構為主。
從技術構成來看，在聚集誘導發光技術方面，專利申請展現出高熒光量子產率、高吸收系數、良好的水溶性、高穩定性等技術發展需求，尺寸形貌精準可控的、熒光強度可精準量化的熒光探針仍有較大的開發空間和專利布局空間；在生化分析儀共性模塊方面，主要被跨國公司主導，高精度、高穩定性以及封閉化是專利發展的方向，旋轉式機械結構優化、調度和控制方案定制、多功能、全自動模塊仍有較大的開發和專利布局空間。
2.免疫診斷領域
免疫診斷是細分規模最大的體外診斷子行業并仍處于快速發展之中。對免疫化學試驗物質制備、抗原或抗體的擴散與遷移、免疫化學用品的固定載體等細分領域的專利申請進行分析可以發現，這些細分領域主要被國外生物醫藥巨頭所主導，其中，羅氏與雅培處于絕對的優勢地位。
從技術構成來看，跨國企業已在化學發光免疫分析技術領域形成了較為完整的專利布局，在細分領域的研發方向上需集成材料（新納米材料）、液面檢測/液路系統等多學科力量整體突破；而對于酶聯免疫分析技術來說，雖因其具有檢測速度快、費用低廉等優勢，目前仍處于廣泛應用的狀態，但羅氏等全球領先企業近年來的專利申請多為化學發光技術，其專利布局重點已呈現出向化學發光免疫分析轉型的態勢。在單分子ELISA、結合貴金屬納米粒子的檢測、用于細胞因子的檢測等領域仍有較大的發展空間。酶聯免疫吸附測定（ELISA）技術的部分代表性專利有US9689879（修飾的Fyn激酶SH3結構域的特異性和高親和力結合蛋白）、WO2014036495（葉酸受體的診斷）、WO2014100439（B7-H4特異性抗體）、WO2014055784（重鏈和輕鏈多肽的定量方法）、US12882601（抗體純化）、US10289044（通過酶聯免疫吸附試驗（ELISA）測定樣品中生物活性物質濃度）、US5106726（丙型肝炎病毒檢測）、US10687035（細胞相關CA125/O772P的抗體）。
3.分子診斷領域
分子診斷在全球范圍內都處于發展初期，專利申請涉及的細分領域較多。其中，實時聚合酶鏈式反應技術領域在遺傳病、傳染病、復雜疾病的診斷中有較多的布局拓展空間，其熒光材料、結構設計和數字技術的集成是我國當前的短板；基因測序技術領域正在經歷從第二代測序技術向第三代測序技術的迭代，在第三代測試儀的專利布局競爭中，我國仍存在較大短板，需集成多方力量聯合攻關；基因多態性檢測與伴隨診斷領域，在具體的突變位點和應用方面，有較大的布局空間；循環腫瘤細胞檢測技術領域中，循環腫瘤細胞的富集和分離仍有許多關鍵瓶頸待解決，分離原理等方面的關鍵技術有待開發。
4.POCT領域
POCT發展始于20世紀中期，相關研究呈現出整體高速發展態勢。從專利申請量分布來看，該領域相關核心技術包括基于紙或膜的診斷平臺、多重診斷平臺、檢測物的拓展、微流控的廣泛運用。
雅培公司的部分代表性POC檢測專利有CA2784351（用于POCT的鉸接芯外殼）、CN108709834（生物液體樣本成像方法）、US10247741（微環境傳感器）、US15052317（液體樣品中的混凝測量傳感器）、CN104081207（分析物檢驗筒）、EP2939023（競爭性免疫測定）、JP5855640（生物流體分析與運動）、EP2932260（使用加速度和方位/傾斜度數據的系統）、US10203275（從顯微鏡圖像進行自動化全血樣分析）。
典型企業專利分析
羅氏是全球制藥和診斷領域的領導者，集團的核心業務包括制藥和診斷兩個部分，其中診斷業務占比23%，羅氏是全球體外診斷領域專利申請量最大的專利權人。
雅培是一家全球性、多元化醫療保健公司，其制藥業務占28%、醫療設備業務占38%、體外診斷業務占34%。
丹納赫是全球領先的科學與技術創新產品與服務的設計商及制造商。
西門子醫療擁有最齊全的體外診斷產品線，包括免疫、生化、分子、血球、POCT等，是體外診斷領域布局最齊全的企業。
表1、表2、表3、表4分別為羅氏、雅培、丹納赫、西門子醫療在體外診斷技術細分領域的開發熱點分布。
技術展望與建議
基于以上分析，為促進體外診斷技術進一步發展，筆者認為，還應從提升行業分工與產業合作、加快多學科交叉融合研發、聚焦個性化醫療等方面下功夫。
由于體外診斷技術和產品的多樣性、市場的廣泛性，國內的企業不僅要加強自主開發研究，還要嘗試聯合研發、合作生產、共同市場推廣、產業整合等。
我國眾多科研院所、高校、醫院開展的體外診斷的器械領域技術攻關，已奠定了良好的研發基礎，但是臨床對接不夠，缺少臨床需求導向和大樣本、多中心的臨床應用評價研究，建議加快體外診斷器械的多學科交叉融合開發與臨床應用。
隨著個性化醫療時代的來臨，醫學的各個領域都發生了巨大變化，臨床藥物的研發和應用也開始從通用性醫療逐步向個性化醫療轉變。為了將藥物更好地應用于目標患者，避免不必要的醫療資源浪費，“伴隨診斷”等迎合市場需求的技術領域不斷崛起，這些領域專利壁壘較少，將為我國企業提供機會。
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